Advanced Parental Age as Risk Factor for Childhood Acute Iymphoblastic Leukemia: Results From Studies of The Childhood Leukemia International Consortium

Abstract

Advanced parental age has been associated with adverse health effects in the offspring including childhood (0–14 years) acute lymphoblastic leukemia (ALL), as reported in our meta-analysis of published studies. We aimed to further explore the association using primary data from 16 studies participating in the Childhood Leukemia International Consortium. Data were contributed by 11 case-control (CC) studies (7919 cases and 12942 controls recruited via interviews) and five nested case-control (NCC) studies (8801 cases and 29690 controls identified through record linkage of population-based health registries) with variable enrollment periods (1968–2015). Five-year paternal and maternal age increments were introduced in two meta-analyses by study design using adjusted odds ratios (OR) derived from each study. Increased paternal age was associated with greater ALL risk in the offspring (ORCC:1.05, 95% CI:1.00–1.11; ORNCC:1.04, 95% CI:1.01–1.07). A similar positive association with advanced maternal age was observed only in the NCC results (ORCC:0.99, 95% CI:0.91–1.07, heterogeneity I2=58%, p=0.002; ORNCC:1.05, 95% CI:1.01–1.08). The positive association between parental age and risk of ALL was most marked among children aged 1–5 years and remained unchanged following mutual adjustment for the collinear effect of the paternal and maternal age variables; analyses of the relatively small numbers of discordant paternal-maternal age pairs were not fully enlightening. Our results strengthen the evidence that advanced parental age is associated with increased childhood ALL risk; collinearity of maternal with paternal age complicates causal interpretation. Employing datasets with cytogenetic information may further elucidate involvement of each parental component and clarify underlying mechanisms.La edad parental avanzada se ha asociado con efectos adversos para la salud en la descendencia, incluyendo leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil (0-14 años), como se informó en nuestro meta-análisis de estudios publicados. Nuestro objetivo fue explorar más a fondo la asociación utilizando datos primarios de 16 estudios que participan en el Consorcio Internacional de Leucemia Infantil. Los datos fueron aportados por 11 estudios de casos y controles (CC) (7919 casos y 12942 controles reclutados a través de entrevistas) y cinco estudios de casos y controles anidados (NCC) (8801 casos y 29690 controles identificados a través de la vinculación de registros de salud basados ​​en la población) con períodos de inscripción variables (1968-2015). Se introdujeron incrementos de cinco años en la edad paterna y materna en dos meta-análisis por diseño de estudio utilizando razones de probabilidades ajustadas (OR) derivadas de cada estudio. Una edad paterna aumentada se asoció con un mayor riesgo de LLA en la descendencia (ORCC:1,05, IC del 95 %:1,00-1,11; ORNCC:1,04, IC del 95 %:1,01-1,07). Una asociación positiva similar con la edad materna avanzada se observó solo en los resultados del NCC (ORCC:0,99, IC del 95 %:0,91-1,07, heterogeneidad I2 = 58 %, p = 0,002; ORNCC:1,05, IC del 95 %:1,01-1,08). La asociación positiva entre la edad parental y el riesgo de LLA fue más marcada entre los niños de 1 a 5 años y se mantuvo sin cambios después del ajuste mutuo para el efecto colineal de las variables de edad paterna y materna; los análisis de los números relativamente pequeños de pares de edad paterno-materna discordantes no fueron completamente esclarecedores. Nuestros resultados refuerzan la evidencia de que la edad parental avanzada se asocia con un mayor riesgo de LLA infantil; la colinealidad de la edad materna con la paterna complica la interpretación causal. El uso de conjuntos de datos con información citogenética puede dilucidar aún más la participación de cada componente parental y aclarar los mecanismos subyacentes.