Brucella abortus impairs T lymphocyte responsiveness by mobilizing IL-1RAsecreting omental neutrophils

Abstract

Immune evasion strategies of Brucella, the etiologic agent of brucellosis, a global zoonosis, remain partially understood. The omentum, a tertiary lymphoid organ part of visceral adipose tissue, has never been explored as a Brucella reservoir. We report that B. abortus infects and replicates within murine omental macrophages. Throughout the chronic phase of infection, the omentum accumulates macrophages, monocytes and neutrophils. The maintenance of PD-L1+Sca-1+ macrophages, monocytes and neutrophils in the omentum depends on the wadC-encoded determinant of Brucella LPS. We demonstrate that PD-L1+Sca-1+ murine omental neutrophils produce high levels of IL-1RA leading to T cell hyporesponsiveness. These findings corroborate brucellosis patient analysis of whole blood displaying upregulation of PDL1 and Ly6E genes, and of serum exhibiting high levels of IL-1RA. Overall, the omentum, a reservoir for B. abortus, promotes bacterial persistence and causes CD4+ and CD8+ T cell immunosuppression by IL-1RA secreted by PD-L1+Sca-1+ neutrophils.

Las estrategias de evasión inmunitaria de Brucella, el agente etiológico de la brucelosis, una zoonosis de alcance mundial, siguen sin conocerse en su totalidad. El omento, un órgano linfoide terciario que forma parte del tejido adiposo visceral, nunca se ha estudiado como reservorio de Brucella. Informamos de que B. abortus infecta y se replica dentro de los macrófagos omentales murinos. A lo largo de la fase crónica de la infección, el omento acumula macrófagos, monocitos y neutrófilos. El mantenimiento de macrófagos, monocitos y neutrófilos PD-L1+Sca-1+ en el omento depende del determinante del LPS de Brucella codificado por el gen wadC.Demostramos que los neutrófilos omentales murinos PD-L1+Sca-1+ producen altos niveles de IL-1RA, lo que conduce a una hiporesponsividad de las células T. Estos hallazgos corroboran el análisis de sangre completa de pacientes con brucelosis, que muestra una regulación al alza de los genes PDL1 y Ly6E, y de suero que presenta altos niveles de IL-1RA. En general, el epiplón, un reservorio de B. abortus, favorece la persistencia bacteriana y provoca la inmunosupresión de las células T CD4+ y CD8+ a través de la IL-1RA secretada por los neutrófilos PD-L1+Sca-1+.