Síntesis y caracterización de análogos de sesamol para evaluar su actividad inhibitoria de la enzima citocromo p450 y su posible utilización como sinergista en combinación con plaguicidas

Abstract

El presente proyecto busca la disminución de la cantidad de plaguicida utilizados actualmente en el país por los productores de alimentos. Costa Rica es el país que tiene mayor consumo de plaguicida mundialmente y esto presenta un gran riesgo tanto a la salud humana como al ambiente. Además, el actual proyecto persigue, indirectamente, colocar de nuevo en el mercado plaguicidas que presenten menor riesgo a la salud y que se habían descontinuado por la resistencia desarrollada por las plagas. Para lograr este objetivo, se llevó a cabo la síntesis de dos análogos sulfonados a partir de sesamol, para ser evaluados como sinergistas en combinación con los plaguicidas de distintos tipos, ya sea insecticidas, nematicidas, rodenticidas, etc. Estos compuestos tienen la capacidad de inhibir la enzima CYP3A4 la cual se encarga de hidrolizar los compuestos exógenos y de esta forma se pueden excretar mediante la orina, al inhabilitar esta función enzimática, la concentración del plaguicida en la sangre del organismo objetivo se alcanza rápidamente y éste muere con una menor cantidad de plaguicida aplicado en el cultivo. Sin embargo, ésta no es una idea revolucionaria, ya existen ciertos agentes sinérgicos. El más utilizado es el piperonil butóxido, el cual, presenta alto riesgo para la salud con efectos agudos y crónicos, por lo que se busca reemplazarlo. Se obtuvieron dos productos inhibidores que se caracterizaron espectroscópicamente. Se evaluó su actividad inhibitoria de ambos análogos los cuales se denotaron como compuestos 24 y 25. La actividad inhibitoria media (IC50) reportada para estos compuestos fue de 0,13 mol/L y 0,085 mol/L respectivamente. Los resultados de la actividad inhibitoria reportados fueron los más altos dentro de los compuestos que se han evaluado para esta misma actividad por los encargados relacionados a este proyecto. Se realizó un análisis estructura-actividad y se utilizó uno de los cinco parámetros de Lipinski (Log P), y otro de sus variaciones (Refractividad Molar), se encontró que los compuestos 24 y 25, para el parámetro de Log P, tienen valores de 4,95 y 4,60 respectivamente por lo que están dentro del rango establecido por estas reglas (menor a 5). De igual forma se obtuvo la refractividad molar de ambos compuestos, para el compuesto 24 se obtuvo un valor de 116 cm3/mol y el compuesto 25 tuvo un valor de 111 cm3/mol, ambos valores son inferiores a 130 cm3/mol, el cual es el establecido como el límite superior por el conjunto de reglas mencionado anteriormente. Con estos resultados se determinó que ambos compuestos tendrían una eficiente y eficaz actividad inhibitoria, lo que nos llevaría a un futuro proyecto, el cual consistiría en un análisis in vivo de los análogos sintetizados.

This project seeks to reduce the amount of pesticide currently used in the country by food producers. Costa Rica is the country with the highest consumption of pesticides worldwide and this presents a great risk to both human health and the environment. In addition, the current project indirectly seeks to put back on the market pesticides that present less risk to health and that had been discontinued due to the resistance developed by pests. To achieve this objective, the synthesis of two sulfonated analogues from sesamol was carried out, to be evaluated as synergists in combination with different types of pesticides, whether insecticides, nematicides, rodenticides, etc. These compounds have the ability to inhibit the CYP3A4 enzyme which is responsible for hydrolyzing exogenous compounds and thus can be excreted in the urine, by disabling this enzymatic function, the concentration of the pesticide in the blood of the target organism is reached quickly and it dies with a lower amount of pesticide applied to the crop. However, this is not a revolutionary idea, certain synergistic agents already exist. The most widely used is piperonyl butoxide, which presents a high health risk with acute and chronic effects, which is why it is sought to be replaced. Two inhibitory products were obtained that were characterized spectroscopically. Their inhibitory activity of both analogs was evaluated, which were denoted as compounds 24 and 25. The median inhibitory activity (IC50) reported for these compounds was 0.13 µmol/L and 0.085 µmol/L respectively. The results of the inhibitory activity reported were the highest among the compounds that have been evaluated for this same activity by those in charge related to this project. A structure-activity analysis was carried out and one of the five Lipinski parameters (Log P) was used, and another of its variations (Molar Refractivity), it was found that compounds 24 and 25, for the Log P parameter, have values of 4.95 and 4.60 respectively, so they are within the range established by these rules (less than 5). In the same way, the molar refractivity of both compounds was obtained, for compound 24 a value of 116 cm3/mol was obtained and compound 25 had a value of 111 cm3/mol, both values ​​are less than 130 cm3/mol, which it is the one established as the upper limit by the aforementioned set of rules. With these results it was determined that both compounds would have an efficient and effective inhibitory activity, which would lead us to a future project, which would consist of an in vivo analysis of the synthesized analogues.