The spatiotemporal ecology of Oropouche virus across Latin America: a multidisciplinary, laboratory-based, modelling study

Abstract

Background: Latin America has been experiencing an Oropouche virus (OROV) outbreak of unprecedented magnitude and spread since 2023–24 for unknown reasons. We aimed to identify risk predictors of and areas at risk for OROV transmission. Methods: In this multidisciplinary, laboratory-based, modelling study, we retrospectively tested anonymised serum samples collected between 2001 and 2022 for studies on virus epidemiology and medical diagnostics in Bolivia, Brazil, Colombia, Costa Rica, Ecuador, and Peru with nucleoprotein-based commercial ELISAs for OROV-specific IgG and IgM antibodies. Serum samples positive for IgG from different ecological regions and sampling years were tested against Guaroa virus and two OROV glycoprotein reassortants (Iquitos virus and Madre de Dios virus) via plaque reduction neutralisation testing (PRNT) to validate IgG ELISA specificity and support antigenic cartography. Three OROV strains were included in the neutralisation testing, a Cuban OROV isolate from the 2023–24 outbreak, a contemporary Peruvian OROV isolate taken from a patient in 2020, and a historical OROV isolate from Brazil. We analysed the serological data alongside age, sex, cohort, and geographical residence data for the serum samples; reported OROV incidence data; and vector occurrence data to explore OROV transmission in ecologically different regions of Latin America. We used the MaxEnt machine learning methodology to spatially analyse and predict OROV infection risk across Latin America, fitting one model with presence–absence serological data (seropositive results were recorded as presence and seronegative results were recorded as absence) and one model with presence-only, reported incidence data from 2024. We computed marginal dependency plots, variable contribution, and permutation metrics to analyse the impact of socioecological predictors and fitted a generalised linear mixed-effects model with logit link and binary error structure to analyse the potential effects of age, sex, or cohort type bias and interactions between age or sex and cohort type in our serological data. We conducted antigenic cartography and evolutionary characterisations of all available genomic sequences for all three OROV genome segments from the National Center for Biotechnology Information, including branch-specific selection pressure analysis and the construction of OROV phylogenetic trees. Findings: In total, 9420 serum samples were included in this study, representing 76 provinces in the six Latin American countries previously mentioned. The sex distribution across the combined cohorts was 48% female (4237 of 8910 samples with available data) and 52% male (4673 of 8910 samples) and the mean age was 29·5 years (range 0–95 years). The samples were collected from census-based cohorts, cohorts of healthy individuals, and cohorts of febrile patients receiving routine health care. The average OROV IgG antibody detection rate was 6·3% (95% CI 5·8–6·8), with substantial regional heterogeneity. The presence–absence, serology-based model predicted high-risk areas for OROV transmission in the Amazon River basin, around the coastal and southern areas of Brazil, and in parts of central America and the Caribbean islands, consistent with case data from the 2023–24 outbreak reported by the Pan American Health Organization. Areas with a high predicted risk of OROV transmission with the serology-based model showed a statistically significant positive correlation with state-level incidence rates per 100 000 people in 2024 (generalised linear model, p=0·0003). The area under the curve estimates were 0·79 (95% CI 0·78–0·80) for the serology-based model and 0·66 (95% CI 0·65–0·66) for the presence-only incidence-based model. Longitudinal diagnostic testing of serum samples from cohorts of febrile patients suggested constant circulation of OROV in endemic regions at varying intensity. Climate variables accounted for more than 60% of variable contribution in both the serology-based and incidence-based models. Antigenic cartography, evolutionary analyses, and in-vitro growth comparisons showed clear differentiation between OROV and its glycoprotein reassortants, but not between the three different OROV strains. PRNT titres of OROV-neutralising serum samples were strongly correlated between all three tested OROV isolates (r>0·83; p<0·0001) but were not correlated with the two glycoprotein reassortants. Interpretation: Our data suggest that climatic factors are major drivers of OROV spread and were potentially exacerbated during 2024 by extreme weather events. OROV glycoprotein reassortants, but not individual OROV strains, probably have distinct antigenicity. Preparedness for OROV outbreaks requires enhanced diagnostics, surveillance, and vector control in current and future endemic areas, which could all be informed by the risk predictions presented in this Article.Antecedentes: Desde 2023-2024, América Latina está sufriendo un brote del virus Oropouche (OROV) de una magnitud y una propagación sin precedentes, por causas aún desconocidas. Nuestro objetivo fue identificar los factores de riesgo y las zonas expuestas a la transmisión del OROV. Métodos: En este estudio multidisciplinar, basado en laboratorio y de modelización, analizamos retrospectivamente muestras de suero anonimizadas recogidas entre 2001 y 2022 para estudios sobre epidemiología viral y diagnóstico médico en Bolivia, Brasil, Colombia, Costa Rica, Ecuador y Perú, utilizando ELISA comerciales basados en nucleoproteínas para detectar anticuerpos IgG e IgM específicos contra el OROV. Las muestras de suero positivas para IgG procedentes de diferentes regiones ecológicas y años de muestreo se analizaron frente al virus de Guaroa y dos recombinantes de glicoproteínas del OROV (virus de Iquitos y virus de Madre de Dios) mediante pruebas de neutralización por reducción de placas (PRNT) para validar la especificidad del ELISA de IgG y respaldar la cartografía antigénica. Se incluyeron tres cepas de OROV en las pruebas de neutralización: una cepa cubana de OROV aislada durante el brote de 2023-24, una cepa peruana contemporánea de OROV obtenida de un paciente en 2020 y una cepa histórica de OROV procedente de Brasil. Analizamos los datos serológicos junto con los datos de edad, sexo, cohorte y residencia geográfica de las muestras de suero; los datos de incidencia de OROV notificados; y los datos de presencia de vectores para explorar la transmisión del OROV en regiones de América Latina con diferentes características ecológicas. Utilizamos la metodología de aprendizaje automático MaxEnt para analizar espacialmente y predecir el riesgo de infección por OROV en toda América Latina, ajustando un modelo con datos serológicos de presencia-ausencia (los resultados seropositivos se registraron como presencia y los seronegativos como ausencia) y otro modelo con datos de incidencia notificados de 2024, basados únicamente en la presencia. Calculamos gráficos de dependencia marginal, contribución de variables y métricas de permutación para analizar el impacto de los predictores socioecológicos y ajustamos un modelo lineal generalizado de efectos mixtos con enlace logit y estructura de error binaria para analizar los posibles efectos del sesgo por edad, sexo o tipo de cohorte y las interacciones entre la edad o el sexo y el tipo de cohorte en nuestros datos serológicos. Llevamos a cabo una cartografía antigénica y caracterizaciones evolutivas de todas las secuencias genómicas disponibles para los tres segmentos del genoma del OROV del Centro Nacional de Información Biotecnológica, incluyendo un análisis de la presión de selección específica de cada rama y la construcción de árboles filogenéticos del OROV. Resultados: En total, se incluyeron en este estudio 9420 muestras de suero, que representaban a 76 provincias de los seis países latinoamericanos mencionados anteriormente. La distribución por sexo en las cohortes combinadas fue del 48 % de mujeres (4237 de 8910 muestras con datos disponibles) y del 52 % de hombres (4673 de 8910 muestras), y la edad media fue de 29,5 años (rango: 0-95 años). Las muestras se obtuvieron de cohortes basadas en censos, cohortes de personas sanas y cohortes de pacientes febriles que recibían atención sanitaria rutinaria. La tasa media de detección de anticuerpos IgG contra el OROV fue del 6,3 % (IC del 95 %: 5,8–6,8), con una heterogeneidad regional considerable. El modelo basado en serología de presencia-ausencia predijo áreas de alto riesgo para la transmisión del OROV en la cuenca del río Amazonas, alrededor de las zonas costeras y del sur de Brasil, y en partes de América Central y las islas del Caribe, en consonancia con los datos de casos del brote de 2023-24 notificados por la Organización Panamericana de la Salud. Las zonas con un alto riesgo previsto de transmisión del OROV según el modelo basado en la serología mostraron una correlación positiva estadísticamente significativa con las tasas de incidencia a nivel estatal por cada 100 000 habitantes en 2024 (modelo lineal generalizado, p = 0,0003). Las estimaciones del área bajo la curva fueron de 0,79 (IC del 95 %: 0,78-0,80) para el modelo basado en la serología y de 0,66 (IC del 95 %: 0,65-0,66) para el modelo basado en la incidencia de presencia única. Las pruebas diagnósticas longitudinales de muestras de suero de cohortes de pacientes febriles sugirieron una circulación constante del OROV en regiones endémicas con intensidad variable. Las variables climáticas representaron más del 60 % de la contribución variable tanto en el modelo basado en la serología como en el basado en la incidencia. La cartografía antigénica, los análisis evolutivos y las comparaciones de crecimiento in vitro mostraron una clara diferenciación entre el OROV y sus reasortantes de glicoproteínas, pero no entre las tres cepas diferentes de OROV. Los títulos PRNT de las muestras de suero neutralizantes del OROV mostraron una fuerte correlación entre las tres cepas de OROV analizadas (r > 0,83; p < 0,0001), pero no se correlacionaron con los dos reasortantes de glicoproteínas. Interpretación: Nuestros datos sugieren que los factores climáticos son los principales impulsores de la propagación del OROV y que, posiblemente, se vieron agravados durante 2024 por fenómenos meteorológicos extremos. Los reasortantes de glicoproteínas del OROV, pero no las cepas individuales del OROV, probablemente tengan una antigenicidad distinta. La preparación para los brotes de OROV requiere mejorar el diagnóstico, la vigilancia y el control de vectores en las zonas endémicas actuales y futuras, lo cual podría basarse en las predicciones de riesgo presentadas en este artículo.