Neutrophils dampen adaptive immunity in Brucellosis

Abstract

Brucella organisms are intracellular stealth pathogens of animals and humans. The bacteria overcome the assault of innate immunity at early stages of an infection. Removal of polymorphonuclear neutrophils (PMNs) at the onset of adaptive immunity against Brucella abortus favored bacterial elimination in mice. This was associated with higher levels of interferon gamma (IFN-γ) and a higher proportion of cells expressing interleukin 6 (IL-6) and inducible nitric oxide synthase (iNOS), compatible with M1 macrophages, in PMN-depleted B. abortus-infected (PMNd-Br) mice. At later times in the acute infection phase, the amounts of IFN-γ fell while IL-6, IL-10, and IL-12 became the predominant cytokines in PMNd-Br mice. IL-4, IL-1β, and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) remained at background levels at all times of the infection. Depletion of PMNs at the acute stages of infection promoted the premature resolution of spleen inflammation. The efficient removal of bacteria in the PMNd-Br mice was not due to an increase of antibodies, since the immunoglobulin isotype responses to Brucella antigens were dampened. Anti-Brucella antibodies abrogated the production of IL-6, IL-10, and IL-12 but did not affect the levels of IFN-γ at later stages of infection in PMNd-Br mice. These results demonstrate that PMNs have an active role in modulating the course of B. abortus infection after the adaptive immune response has already developed.

Los organismos Brucella son patógenos intracelulares sigilosos de animales y humanos. La bacteria supera el ataque de la inmunidad innata en las primeras etapas de una infección. La eliminación de los neutrófilos polimorfonucleares (PMN) al inicio de la inmunidad adaptativa contra Brucella abortus favoreció la eliminación bacteriana en los ratones. Esto se asoció con niveles más altos de interferón gamma (IFN-γ) y una mayor proporción de células que expresan interleucina 6 (IL-6) y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), compatible con macrófagos M1, en ratones infectados con PMN depleted B. abortus (PMNd-Br). Más tarde, en la fase de infección aguda, las cantidades de IFN-γ disminuyeron mientras que las IL-6, IL-10 e IL-12 se convirtieron en las citoquinas predominantes en los ratones PMNd-Br. IL-4, IL-1β, y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) permanecieron en los niveles de fondo en todo momento de la infección. El agotamiento de las PMN en las etapas agudas de la infección promovió la resolución prematura de la inflamación del bazo. La eliminación eficiente de las bacterias en los ratones PMNd-Br no se debió a un aumento de los anticuerpos, ya que las respuestas del isotipo de inmunoglobulina a los antígenos de Brucella se vieron amortiguadas. Los anticuerpos anti-Brucella abrogaron la producción de IL-6, IL-10 y IL-12 pero no afectaron los niveles de IFN-γ en las etapas posteriores de la infección en los ratones PMNd-Br. Estos resultados demuestran que los PMN tienen un papel activo en la modulación del curso de la infección por B. abortus después de que la respuesta inmune adaptativa ya se ha desarrollado.