The polynucleotide kinase 3′-phosphatase gene (PNKP) is involved in Charcot-Marie-Tooth disease (CMT2B2) previously related to MED25

Abstract

Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) represents a heterogeneous group of hereditary peripheral neuropathies. We previously reported a CMT locus on chromosome 19q13.3 segregating with the disease in a large Costa Rican family with axonal neuropathy and autosomal recessive pattern of inheritance (CMT2B2). We proposed a homozygous missense variant in the Mediator complex 25 (MED25) gene as causative of the disease.Nevertheless, the fact that no other CMTindividuals withMED25 variants were reported to date led us to reevaluate the original family. Using exome sequencing, we now identified a homozygous nonsense variant (p.Gln517ter) in the last exon of an adjacent gene, the polynucleotide kinase 3′-phosphatase (PNKP) gene. It encodes a DNA repair protein recently associated with recessive ataxia with oculomotor apraxia type 4 (AOA4) and microcephaly, seizures, and developmental delay (MCSZ). Subsequently, five unrelated Costa Rican CMT2 subjects initially identified as being heterozygous for the sameMED25 variant were found to be also compound heterozygote for PNKP. All were heterozygous for the same variant found homozygous in the large family and a second one previously associated with ataxia (p.Thr408del). Detailed clinical reassessment of the initial family and the new individuals revealed in all an adult-onset slowly progressive CMT2 associated with signs of cerebellar dysfunction such as slurred speech and oculomotor involvement, but neither microcephaly, seizures, nor developmental delay. We propose that PKNP variants are the major causative variant for the CMT2 phenotype in these individuals and that the milder clinical manifestation is due to an allelic effect.La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) representa un grupo heterogéneo de neuropatías periféricas hereditarias. Nosotros anteriormente informaron un locus CMT en el cromosoma 19q13.3 que se segrega con la enfermedad en una gran familia costarricense con neuropatía axonal y patrón de herencia autosómico recesivo (CMT2B2). Propusimos una variante homocigótica sin sentido en el Mediador gen complejo 25 (MED25) como causante de la enfermedad. Sin embargo, el hecho de que ningún otro CMTiindividuos con variantes MED25 reportados hasta la fecha nos llevaron a reevaluar a la familia original. Usando la secuenciación del exoma, ahora identificamos un homocigoto. variante sin sentido (p.Gln517ter) en el último exón de un gen adyacente, el gen de la polinucleótido quinasa 3′-fosfatasa (PNKP). Artículo codifica una proteína de reparación del ADN recientemente asociada con ataxia recesiva con apraxia oculomotora tipo 4 (AOA4) y microcefalia, convulsiones y retraso del desarrollo (MCSZ). Posteriormente, cinco sujetos costarricenses CMT2 no relacionados inicialmente identificados como Se descubrió que ser heterocigoto para la misma variante MED25 también era heterocigoto compuesto para PNKP. Todos eran heterocigotos para la misma variante encontrada homocigota en la familia numerosa y una segunda previamente asociada con la ataxia (p.Thr408del). La reevaluación clínica detallada de la familia inicial y de los nuevos individuos reveló en todos un inicio en la edad adulta lentamente progresivo. CMT2 asociada con signos de disfunción cerebelosa como dificultad para hablar y afectación oculomotora, pero ni microcefalia, convulsiones ni retraso en el desarrollo. Proponemos que las variantes PKNP son la principal variante causante de la CMT2. fenotipo en estos individuos y que la manifestación clínica más leve se debe a un efecto alélico.