Caracterización térmica de un ingrediente activo farmacéutico

Abstract

El dexketoprofeno trometamol es un principio activo farmacéutico que funciona como analgésico perteneciente al grupo de medicamentos denominados antiinflamatorios no esteroideos, el producto original es comercializado por laboratorios Menarini bajo el nombre de Enantyum®. Un laboratorio farmacéutico costarricense requiere desarrollar un medicamento genérico similar al Enantyum® para consumo de forma oral (tableta recubierta y granulado para solución oral). Para ello, se realizó un estudio termo-analítico para definir la compatibilidad entre el principio activo y los excipientes tales como almidón, celulosa, dióxido de silicio coloidal, dióxido de titanio, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, metilhidroxicelulosa y citrato de sodio. Las pruebas de compatibilidad de las mezclas binarias, en proporción (1:1) de los excipientes y el principio activo, se realizó mediante calorimetría diferencial de barrido donde se obtuvo un único evento exotérmico entre 105 ºC y 107 ºC característico del dexketoprofeno trometamol; sin embargo, el ensanchamiento del pico de fusión en la mezcla binaria con polivinilpirrolidona es un indicativo de que no se debe usar ese excipiente en la formulación. Mediante termogravimetría, se obtuvieron los valores de energía de activación (Ea) para las mezclas binarias. Los bajos resultados de Ea obtenido en las mezclas binarias con estereato de magnesio (0,70 kJ/mol), dióxido de titanio (0,69 kJ/mol) y polivinilpirrolidona (0,30 kJ/mol), sugieren que existe interacción entre el principio activo y esos excipientes. Por tanto, no se recomienda el uso de dichos excipientes en la formulación. Posteriormente, se manufacturaron dos formas farmacéuticas genéricas (tableta recubierta y granulado para solución oral) y se realizó un análisis termo-analítico en atmósfera inerte para comparar los valores de energía de activación con el producto original. El resultado obtenido para la Ea fue de magnitudes similares para las presentaciones genéricas y originales tanto para tabletas (0,91 ± 0,02 kJ/mol contra 0,90 ± 0,02 kJ/mol de Enantyum®) como para el granulado para solución oral (0,91 ± 0,02 kJ/mol contra 0,87 ± 0,02 kJ/mol de Enantyum®). Se concluye que, los excipientes utilizados en los productos genéricos son aptos para las formulaciones, ya que los valores son semejantes entre las muestras genéricas y las muestras de producto original. Además, se realizó la estimación de vida útil de las formulaciones para una descomposición del 10 % del principio activo en atmósfera oxidante para las muestras genéricas y originales de tabletas (t0,9, 273,15 k = 0,012 años contra t0,9, 273,15 k = 0,012 años de Enantyum®) y de granulado para solución oral (t0,9, 273,15 k = 0,013 años contra t0,9, 273,15 k = 0,013 años de Enantyum®), concluyendo así que las formulaciones genéricas son similares a las del producto original.

Dexketoprofen trometamol is an active pharmaceutical substance that works as analgesic belonging to the group of drugs called non-steroidal anti-inflammatory drugs, the original product is marketed by Menarini laboratories under the name Enantyum®. A Costa Rican pharmaceutical laboratory needs to develop a generic drug similar to Enantyum® for oral consumption (coated tablet and granules for oral solution). For this, a thermo-analytical study was carried out to define the compatibility between the active principle and excipients such as starch, cellulose, colloidal silicon dioxide, titanium dioxide, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, methylhydroxycellulose and sodium citrate. The compatibility tests of the binary mixtures, in a ratio (1: 1) of the excipients and the active principle, were carried out by means of differential scanning calorimetry where a single exothermic event between 105ºC and 107ºC characteristic of dexketoprofen trometamol was obtained; however, the broadening of the melting peak in the binary mixture with polyvinylpyrrolidone is an indication that this excipient should not be used in the formulation. By thermogravimetry, the activation energy (Ea) values for the binary mixtures were obtained. The low Ea results obtained in the binary mixtures with magnesium stearate (0.70 kJ / mol), titanium dioxide (0.69 kJ / mol) and polyvinylpyrrolidone (0.30 kJ / mol), suggest that there is an interaction between the active ingredient and those excipients. Therefore, the use of such excipients in the formulation is not recommended. Subsequently, two generic pharmaceutical forms (coated tablet and granules for oral solution) were manufactured and a thermo-analytical analysis was carried out in an inert atmosphere to compare the activation energy values with the original product. The result obtained for Ea was of similar magnitudes for the generic and original presentations both for tablets (0.91 ± 0.02 kJ / mol against 0.90 ± 0.02 kJ / mol of Enantyum®) and for the granules for oral solution (0.91 ± 0.02 kJ / mol against 0.87 ± 0.02 kJ / mol of Enantyum®). It is concluded that the excipients used in generic products are suitable for formulations, as the values are similar between generic samples and original product samples. In addition, the useful life of the formulations was estimated for a 10% decomposition of the active principle in an oxidizing atmosphere for the generic and original samples of tablets (t0.9, 273.15 k = 0.012 years against t0.9, 273 , 15 k = 0.012 years of Enantyum®) and of granules for oral solution (t0.9, 273.15 k = 0.013 years against t0.9, 273.15 k = 0.013 years of Enantyum®), thus concluding that the formulations generic are similar to the original product.