MyD88, but not Toll-Like receptors 4 and 2, Is required for efficient clearance of Brucella abortus

Abstract

It is not clear how the host initially recognizes and responds to infection by gram-negative pathogenic Brucella spp. It was previously shown (D. S. Weiss, B. Raupach, K. Takeda, S. Akira, and A. Zychlinsky, J. Immunol. 172:4463–4469, 2004) that the early macrophage response against gram-negative bacteria is medi ated by Toll-like receptor 4 (TLR4), which signals in response to lipopolysaccharide (LPS). Brucella, however, has a noncanonical LPS which does not have potent immunostimulatory activity. We evaluated the kinetics of TLR4 activation and the cytokine response in murine macrophages after Brucella infection. We found that during infection of macrophages, Brucella avoids activation of TLR4 at 6 h but activates TLR4, TLR2, and myeloid differentiation factor 88 (MyD88) at 24 h postinfection. Interestingly, even though its activation is delayed, MyD88 is important for host defense against Brucella infection in vivo, since MyD88 / mice do not clear the bacteria as efficiently as wild-type, TLR4 / , TLR2 / , or TLR4/TLR2 / mice.No está claro cómo el huésped reconoce y responde inicialmente a la infección por bacterias patógenas gramnegativas Brucella spp. Anteriormente se demostró (D. S. Weiss, B. Raupach, K. Takeda, S. Akira y A. Zychlinsky, J. Immunol. 172:4463-4469, 2004) que la respuesta temprana de los macrófagos contra las bacterias gramnegativas está mediada por el receptor Toll-like 4 (TLR4), que señala en respuesta al lipopolisacárido (LPS). Sin embargo, Brucella tiene un LPS no canónico que no tiene una potente actividad inmunoestimuladora. Hemos evaluado la cinética de activación de TLR4 y la respuesta de citoquinas en macrófagos murinos tras la infección por Brucella. Encontramos que durante la infección de macrófagos, Brucella evita la activación de TLR4 a las 6 h pero activa TLR4, TLR2 y el factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88) a las 24 h postinfección. Curiosamente, aunque su activación se retrasa, MyD88 es importante para la defensa del huésped contra la infección por Brucella in vivo, ya que los ratones MyD88 / no eliminan las bacterias con tanta eficacia como los ratones de tipo salvaje, TLR4 / , TLR2 / , o TLR4/TLR2 /.