Potent CYP3A4 Inhibitors Derived from Dillapiol and Sesamol

Abstract

Synthesis of 50 analogues of the natural insecticide synergists, dillapiol and sesamol, is reported. These were evaluated as potential insecticide synergists based on their inhibition of human CYP3A4. The most potent inhibitors have a relatively large hydrophobic substituent at either position 5 or 6 of these molecules. For example, 5-(benzyloxy)-6-(3- phenylsulfonyl)propyl)benzo[d][1,3]dioxole (18) and the diphenyl acetate of (6,7-dimethoxybenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)propan1-ol (5n) show inhibitory concentrations for 50% activity IC50 values of 0.086 and 0.2 μM, respectively. These compounds are 106 and 46 times more potent than dillapiol whose IC50 for the inhibition of CYP3A4 is 9.2 μM. The ortho-chloro analogue (8f), whose activity is 86 times the activity of dillapiol, is the most potent of the fourteen 5-(benzyloxy-6-(2 propenyl)benzo[d][1,3]dioxoles prepared for this study

Se informa la síntesis de 50 análogos de los sinergistas insecticidas naturales, dillapiol y sesamol. Estos se evaluaron como posibles sinergistas insecticidas en función de su inhibición del CYP3A4 humano. Los inhibidores más potentes tienen un sustituyente hidrófobo relativamente grande en la posición 5 o 6 de estas moléculas. Por ejemplo, 5- (benciloxi) -6- (3-fenilsulfonil) propil) benzo [d] [1,3] dioxol (18) y el acetato de difenilo de (6,7-dimetoxibenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) propan1-ol (5n) muestran concentraciones inhibidoras para valores de CI50 de actividad del 50% de 0,086 y 0,2 µM, respectivamente. Estos compuestos son 106 y 46 veces más potentes que el dillapiol cuya CI50 para la inhibición de CYP3A4 es de 9,2 μM. El orto-cloro análogo (8f), cuya actividad es 86 veces la actividad del dillapiol, es el más potente de los catorce 5- (benciloxi-6- (2 propenil) benzo [d] [1,3] dioxoles preparados para este estudio