Irbesartan desmotropes: Solid-state characterization, thermodynamic study and dissolution properties

Abstract

Irbesartan (IBS) is a tetrazole derivative and antihypertensive drug that has two interconvertible structures, 1H- and 2H-tautomers. The difference between them lies in the protonation of the tetrazole ring. In the solid-state, both tautomers can be isolated as crystal forms A (1H-tautomer) and B (2H-tautomer). Studies have reported that IBS is a polymorphic system and its forms A and B are related monotropically. These reports indicate form B as the most stable and less soluble form. Therefore, the goal of this contribution is to demonstrate through a complete solid-state characterization, thermodynamic study and dissolution properties that the IBS forms are desmotropes that are not related monotropically. However, the intention is also to call attention to the importance of conducting strict chemical and in solid-state quality controls on the IBS raw materials. Hence, powder X-ray diffraction (PXRD) and Raman spectroscopy (RS) at ambient and non-ambient conditions, differential scanning calorimetry (DSC), hot stage microscopy (HSM), Fourier transform infrared (FT-IR) and scanning electron microscopy (SEM) techniques were applied. Furthermore, intrinsic dissolution rate (IDR) and structural stability studies at 98% relative humidity (RH), 25 °C and 40 °C were conducted as well. The results show that in fact, form A is approximately four-fold more soluble than form B. In addition, both IBS forms are stable at ambient conditions. Nevertheless, structural and/or chemical instability was observed in form B at 40 °C and 98% RH. IBS has been confirmed as a desmotropic system rather than a polymorphic one. Consequently, forms A and B are not related monotropically. © 2019 Xi'an Jiaotong University

Irbesartan (IBS) es un derivado del tetrazol y un fármaco antihipertensivo que tiene dos estructuras interconvertibles, tautómeros 1H y 2H. La diferencia entre ellos radica en la protonación del anillo de tetrazol. En estado sólido, ambos tautómeros pueden aislarse como formas cristalinas A (tautómero 1H) y B (tautómero 2H). Los estudios han informado que IBS es un sistema polimórfico y sus formas A y B están relacionadas monotrópicamente. Estos informes indican que la forma B es la forma más estable y menos soluble. Por lo tanto, el objetivo de esta contribución es demostrar a través de una caracterización completa del estado sólido, el estudio termodinámico y las propiedades de disolución que las formas de IBS son desmótropos que no están relacionados monotrópicamente. Sin embargo, la intención también es llamar la atención sobre la importancia de llevar a cabo controles estrictos de calidad química y en estado sólido en las materias primas de IBS. Por lo tanto, difracción de rayos X en polvo (PXRD) y espectroscopía Raman (RS) en condiciones ambientales y no ambientales, calorimetría de barrido diferencial (DSC), microscopía de etapa caliente (HSM), infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) y microscopía electrónica de barrido. Se aplicaron técnicas (SEM). Además, también se realizaron estudios de tasa de disolución intrínseca (IDR) y estabilidad estructural a 98% de humedad relativa (RH), 25 ° C y 40 ° C. Los resultados muestran que, de hecho, la forma A es aproximadamente cuatro veces más soluble que la forma B. Además, ambas formas de IBS son estables en condiciones ambientales. Sin embargo, se observó inestabilidad estructural y / o química en la forma B a 40 ° C y 98% de HR. Se ha confirmado que el IBS es un sistema desmotrópico en lugar de polimórfico. En consecuencia, las formas A y B no están relacionadas monotrópicamente.