Crystal Forms of the Antihypertensive Drug Irbesartan: A Crystallographic, Spectroscopic, and Hirshfeld Surface Analysis Investigation

Abstract

Abstract. The design of new pharmaceutical solids with improved physical and chemical properties can be reached through in-detail knowledge of the noncovalent intermolecular interactions between the molecules in the context of crystal packing. Although crystallization from solutions is well-known for obtaining new solids, the effect of some variables on crystallization is not yet thoroughly understood. Among these variables, solvents are noteworthy. In this context, the present study aimed to investigate the effect of ethanol (EtOH), acetonitrile (MeCN), and acetone (ACTN) on obtaining irbesartan (IBS) crystal forms with 2,3- dibromosuccinic acid. Crystal structures were solved by singlecrystal diffraction, and the intermolecular interactions were analyzed using the Hirshfeld surfaces analysis. The characterization of physicochemical properties was carried out by powder X-ray diffraction, Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR), thermal analysis, and solution-state NMR techniques. Two different IBS salts were obtained, one from MeCN and ACTN (compound 1) and a different one from EtOH (compound 2). The experimental results were in agreement with the findings obtained through quantum mechanics continuum solvation models. Compound 1 crystallized as a monoclinic system P21/c, whereas compound 2 in a triclinic system P1̅. In both structures, a net of strong hydrogen bonds is present, and their existence was confirmed by the FT-IR results. In addition, the IBS cation acts as a H-bond donor through the N1 and N6 nitrogen atoms which interact with the bromide anion and the water molecule O1W in compound 1. Meanwhile, N1 and N6 nitrogen atoms interact with the oxygen atoms provided by two symmetry-related 2,3-dibromo succinate anions in compound 2. Solution-state NMR data agreed with the protonation of the imidazolone ring in the crystal structure of compound 1. Both salts presented a different thermal behavior not only in melting temperature but also in thermal stability.

Resumen. El diseño de nuevos sólidos farmacéuticos con propiedades físicas y químicas mejoradas se puede lograr mediante el conocimiento detallado de las interacciones intermoleculares no covalentes entre las moléculas en el contexto del empaquetamiento de cristales. Aunque la cristalización a partir de soluciones es bien conocida para obtener nuevos sólidos, aún no se comprende completamente el efecto de algunas variables sobre la cristalización. Entre estas variables destacan los disolventes. En este contexto, el presente estudio tuvo como objetivo investigar el efecto del etanol (EtOH), acetonitrilo (MeCN) y acetona (ACTN) en la obtención de formas cristalinas de irbesartán (IBS) con ácido 2,3-dibromosuccínico. Las estructuras cristalinas se resolvieron mediante difracción monocristalina y las interacciones intermoleculares se analizaron mediante el análisis de superficies de Hirshfeld. La caracterización de las propiedades fisicoquímicas se realizó mediante difracción de rayos X en polvo, espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR), análisis térmico y técnicas de RMN en estado de solución. Se obtuvieron dos sales de SII diferentes, una de MeCN y ACTN (compuesto 1) y otra de EtOH (compuesto 2). Los resultados experimentales coincidieron con los hallazgos obtenidos mediante modelos de solvatación continua de la mecánica cuántica. El compuesto 1 cristalizó como un sistema monoclínico P21/c, mientras que el compuesto 2 cristalizó en un sistema triclínico P1̅. En ambas estructuras está presente una red de fuertes enlaces de hidrógeno, y su existencia fue confirmada por los resultados del FT-IR. Además, el catión IBS actúa como donante de enlaces H a través de los átomos de nitrógeno N1 y N6 que interactúan con el anión bromuro y la molécula de agua O1W en el compuesto 1. Mientras tanto, los átomos de nitrógeno N1 y N6 interactúan con los átomos de oxígeno proporcionados por dos aniones 2,3-dibromosuccinato relacionados con la simetría en el compuesto 2. Los datos de RMN en estado de solución coincidieron con la protonación del anillo de imidazolona en la estructura cristalina del compuesto 1. Ambas sales presentaron un comportamiento térmico diferente no solo en la temperatura de fusión sino también en la temperatura de fusión. estabilidad térmica.